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Como funciona o desenvolvimento de novos medicamentos, tratamentos e vacinas
 
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A pandemia de Covid-19 provocada pela rápida e violenta disseminação do coronavírus fez com que o interesse da população em geral se voltasse não somente para acompanhar o crescimento do número de casos e mortes, mas também para compreender as formas de combate à doença.

A mídia de massa, em seu papel de informar e esclarecer sua audiência, pautou boa parte das notícias sobre esse assunto, dando protagonismo à ciência e aos pesquisadores. Os avanços mais consistentes até agora na prevenção ou no tratamento da doença chegam ao público diariamente por meio de informações trazidas pelos jornais impressos e televisivos, em programas de notícias ou até mesmo naqueles criados apenas para este fim. Contudo, nem sempre a informação é compreendida pelo leigo, seja porque não é suficientemente clara ou porque a natureza do próprio desenvolvimento científico é complexa, o que requer maior cautela por parte dos meios de comunicação para divulgar novos medicamentos, tratamentos ou vacinas.

Deixar de explicar as etapas que antecedem ao uso e/ou comercialização de um medicamento ou procedimento, seja ele de prevenção ou tratamento de doenças, é retirar da ciência aquilo que é sua vértebra, ou seja, a pesquisa; da mídia, a sua responsabilidade no momento de informar e da população, sua autonomia de pensar e refletir. Afinal, até mesmo quando não temos letramento científico e não dominamos em detalhes todas as etapas que envolvem a descoberta de algo que pode nos curar ou simplesmente melhorar nossas vidas evitando que nossa saúde fique comprometida, temos o dever de reconhecer a importância da pesquisa: atividade humana que permite testar, categorizar, avaliar, considerar e descartar hipóteses para somente então concluir algo, ainda que provisório. Por isso, cada vez mais cabe a nós saber discernir remédio de medicamento, responsabilidade de culpa, curar de salvar. O desenvolvimento dos produtos das ciências biomédicas e farmacêuticas é, por vezes, lento, depende da colaboração de diversos pesquisadores e laboratórios e de investimentos, o que nos leva a concluir que ciência e sociedade caminham juntas. Conforme afirma o pensador Bruno Latour (LATOUR, Bruno. Ciência em ação: como seguir cientistas e engenheiros sociedade afora. São Paulo: UNESP, 2000), as ciências e suas técnicas não se desenvolvem independentes das sociedades, no entanto, à sociedade não cabe explicar o todo da ciência à posteriori, posto que ambas devem ser vistas como simétricas e simultâneas uma vez que compartilham redes heterogêneas de verdades e erros, incluindo as tecnologias. Sendo assim, “a única maneira de compreender a realidade dos estudos científicos é acompanhar os cientistas em ação, já que a ciência está fundada sobre uma prática, e não sobre ideias. Para isso, é preciso prestar atenção aos detalhes da prática científica, descrevendo-a tal como os antropólogos descrevem tribos selvagens”, só assim podemos ver como os gestos aparentemente mais insignificantes contribuem para a construção social dos fatos, evidenciando o caráter peculiar, local, heterogêneo e contextual das práticas científicas. Compreender como se desenvolvem novos medicamentos, tratamentos e vacinas é uma forma de conhecer o trabalho de pesquisadores e aproximar a ciência de nossa vida cotidiana e assim promover um discurso em prol da cidadania, quando qualquer um poderá ser capaz de tomar decisões com responsabilidade em relação à sua saúde. As recentes controvérsias em torno à hidroxicloroquina no tratamento da Covid-19, poderiam ter sido evitadas apenas se respeitando o tempo entre a aprovação dos estudos sobre o fármaco em comitês éticos de pesquisa e a aprovação do mesmo enquanto medicamento seguro e eficaz no combate à doença, duas coisas bastante diferentes.


O desenvolvimento de medicamentos e vacinas envolve extensas pesquisas. Foto: Michal Jarmoluk/Pixabay.


DIFERENCIANDO REMÉDIO DE MEDICAMENTO
Em primeiro lugar, seria preciso pontuar a diferença entre remédio e medicamento. Apesar de usarmos essas palavras como sinônimos, são coisas diferentes. Um remédio é um termo usado para definir qualquer tipo de cuidado com um paciente com finalidade de curar ou aliviar sintomas de uma doença; sua definição é, portanto, muito mais ampla. Pode se referir a um chá ou banho de ervas, uma massagem ou compressa de água quente ou até mesmo uma recomendação alimentar ou repouso. Por outro lado, um medicamento é composto por substâncias que possuem eficácia comprovada cientificamente e tem como função prevenir, curar, diagnosticar ou diminuir os sintomas de determinada doença.

De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), os medicamentos “são substâncias ou preparações elaboradas em farmácias (medicamentos manipulados) ou indústrias (medicamentos industriais), que seguem determinações legais de segurança, eficácia e qualidade”, portanto, passaram por um controle técnico. Por isso, para fazer uso de um medicamento é fundamental ter clareza sobre o resultado que se deseja, dado que cada remédio possui ação específica. Todo medicamento que vai ser lançado no mercado passa por diversas etapas de pesquisa e testes até ser aprovado pelo órgão competente do país de origem do fabricante. No Brasil, esse órgão é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).


FASES DE DESENVOLVIMENTO DE UM NOVO MEDICAMENTO
Para que um novo medicamento esteja disponível nos hospitais e nas farmácias e possam ser administrados pela população, existe obrigatoriamente muita pesquisa científica por trás. O medicamento pode ser “novo”, apenas por se tratar de um novo fabricante de um fármaco já conhecido ou de uma “nova composição” de princípios ativos, ou seja, das substâncias que exercem efeito farmacológico. No entanto, não são raros os casos em que o novo medicamento seja, de fato, fruto da descoberta de um novo princípio ativo. Em qualquer um dos casos, para que o medicamento se apresente tal como chegamos a conhecê-lo, com nome e composição (descrição de seus princípios ativos), sua posologia (indicação de dosagem), contraindicação e efeitos colaterais, ou seja, tudo o que vem informado na bula, são necessárias algumas etapas para testar sua eficácia e segurança. Este processo é necessário para regulamentação do novo medicamento, porém conforme veremos é longo, rigoroso e caro para a indústria farmacêutica.

Ele deve cumprir diversas etapas, desde as que antecedem seu uso por seres humanos até o acompanhamento após o lançamento do medicamento, que comprovem que aquele produto não incorrerá em reações prejudiciais à vida das pessoas. Esse processo é chamado de ensaio clínico e se divide em duas etapas principais:
  • Pesquisa experimental ou fase pré-clínica
O objetivo desta etapa é verificar se a substância candidata a fármaco é eficaz e segura. Além disso, deve-se analisar como a substância se espalha pelo corpo, como é eliminada e sua segurança. O estudo pré-clínico é realizado primeiramente in vitro (ensaios laboratoriais sem o uso de animais) e posteriormente in vivo (ensaios laboratoriais que utilizam animais); trata-se da etapa mais importante nesta fase, pois avalia a atividade do fármaco em um ser vivo. O fármaco é testado em vários modelos animais (ou seja, diversas espécies: camundongos, ratos, coelhos, para citar alguns). De 1.000 substâncias testadas em animais, aproximadamente 10 são aprovadas para continuar em desenvolvimento, seguindo para a Fase da pesquisa clínica.
  • Pesquisa clínica
Nesta fase o objetivo principal é testar a segurança e a eficácia deste novo medicamento em seres humanos. Esta pesquisa é feita em voluntários (sadios e enfermos) por meio de estudos sistemáticos seguindo métodos científicos, sendo dividida em três fases.

Na primeira fase, convoca-se os voluntários “sadios” quando o medicamento será testado pela primeira vez em seres humanos. O principal objetivo desta fase é verificar como o organismo reage ao fármaco (se há efeitos indesejáveis, qual melhor forma de administração do fármaco etc) e dura aproximadamente 3 anos. Os testes são realizados em pequenos grupos de participantes de pesquisa.

Na segunda fase, torna-se necessário testar o fármaco em um número maior de indivíduos. Nesta fase, os voluntários passam a ser pessoas que apresentam a doença investigada. Os objetivos são: avaliar sua eficácia (isto é, se ele funciona para tratar determinada doença), estabelecer uma dose ótima e um intervalo adequado entre as doses e determinar os regimes de administração do novo fármaco. Esta fase também permite obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade) em curto prazo. Esta fase dura aproximadamente 3 anos.

Finalmente numa terceira fase, o medicamento é dado a um grupo extenso de pacientes para avaliar novamente a eficácia e a segurança do produto. Aqui existe a comparação entre o tratamento padrão da doença já existente e com o uso do novo fármaco. Os estudos passam a ser realizados dividindo-se os pacientes em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão, já existente no mercado, ou placebo, em casos de nova substância) e o grupo investigacional (recebe o novo fármaco). A duração desta fase é de aproximadamente 4 anos.

Considerando as etapas da pesquisa experimental e da pesquisa clínica, o tempo total de desenvolvimento de um novo medicamento pode ultrapassar 10 anos. Podemos dizer que de cada 10.000 moléculas testadas, apenas uma se torna um medicamento que será comercializado.

Uma das áreas em que a incorporação de novos conhecimentos à prática clínica se dá de maneira bastante dinâmica é a Oncologia, ou seja, a área da Medicina que lida com o câncer. Por se tratar de uma doença com múltiplas origens e formas distintas de desenvolvimento, são constantes as pesquisas em busca de novos medicamentos para que o avanço no tratamento da doença aconteça. No Brasil, existe o INCA (Instituto Nacional do Câncer), órgão auxiliar do Ministério da Saúde no desenvolvimento e coordenação das ações integradas para a prevenção e o controle do câncer no Brasil, onde há departamentos especializados para o estudo de novos medicamentos. Veja como acontece a Fase Clínica de desenvolvimento de um novo medicamento para o câncer:


Após, os estudos de Ensaio Clínico, é necessário registrar o produto para que ele possa chegar ao mercado. Esse processo deve obedecer à legislação sanitária vigente. A Anvisa recebe os resultados de todas as fases de estudos clínicos e uma descrição dos processos de produção do medicamento. Se for aprovado, a ANVISA autoriza a comercialização do medicamento e o libera ao mercado.


PESQUISA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO: FARMACOVIGILÂNCIA
Após o registro e lançamento do novo medicamento no mercado, ainda existem novos estudos de vigilância e comercialização dos medicamentos, baseadas nas características com que foram autorizados. Essas pesquisas servem para estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da frequência de surgimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento. Estes estudos são essenciais avaliar seu uso em grandes populações, servindo para observar eventos de hipersensibilidade. Somente após 10 anos de comercialização de um novo medicamento será possível avaliar efeitos crônicos e acumulação de dose em pacientes que fazem uso frequente do medicamento.

PATENTES DE MEDICAMENTOS
Outra questão que envolve os novos medicamentos é sua patente, uma espécie de propriedade intelectual que confere ao seu titular a exclusividade de exploração da tecnologia protegida. Para o caso de medicamentos, esse direito dura 20 anos no Brasil, conforme a Lei 9.279/96. A exclusividade não é eterna, mas confere ao seu titular um monopólio que lhe permite aumentar o preço de venda e reduzir a oferta do remédio. O que fundamenta esse direito é a ideia de recompensa dada ao seu inventor pelo investimento usado na pesquisa em produzi-lo que, conforme visto é cara e longa. Isso assegura que haja incentivo para investir em inovações, afinal o detentor da patente poderá obter lucros como fomento à produção de novas tecnologias.

Contudo, a questão dos medicamentos deve ser vista com especial atenção. Desde a década de 1990, o país é signatário do Acordo Relativo aos Aspectos do Direito da Propriedade Intelectual Relacionados com o Comércio que define regras sobre propriedade intelectual para os membros da Organização Mundial do Comércio (OMC), exigindo proteção patentária para medicamentos.

No entanto, existe também a intervenção estatal sobre as patentes, caso elas sejam mal utilizadas. Isso implica a aplicação da licença compulsória, por meio da qual o titular da exclusividade é obrigado a permitir o acesso à sua tecnologia, de acordo a algumas situações, como, por exemplo, em casos de abuso por parte do titular ou falta de exploração adequada da tecnologia que atenda à demanda do mercado. Apesar de ser usualmente chamado de quebra de patente, esse termo é incorreto. A licença compulsória significa uma intervenção temporária e onerosa sobre os direitos do inventor, mas não um cancelamento definitivo da exclusividade ou um desrespeito às leis de propriedade intelectual. Nesse caso, o terceiro que receber a autorização estatal para explorar a patente o fará durante um período limitado de tempo, condizente com o necessário para resolver o problema que motivou o licenciamento, e mediante pagamentos ao titular do invento, na forma estabelecida pelo Estado. Expirado o prazo da licença, o direito de exclusividade patentária é plenamente retomado.

Assim, para que seja possível estabelecer uma interação eficiente entre os diversos interesses relacionados às patentes de remédios, muitas vezes conflitantes, é indispensável o conhecimento adequado da licença compulsória. O debate é altamente relevante e necessário para buscar um equilíbrio entre as políticas de incentivo à inovação tecnológica e de acesso a medicamentos, pois uma não pode aniquilar a outra.

Em relação ao coronavírus, a questão das patentes se torna um tema de um longo debate, afinal, mundialmente, várias organizações e centros de pesquisa estão buscando novos usos para medicamentos conhecidos e até mesmo investigando novos princípios ativos a partir de pesquisas sobre como o vírus funciona para entender como seria possível controlar sua infecção. Há ainda as apostas em tecnologias inovadoras da medicina na área de vacinas. Por tudo isso, e considerando ser uma doença presente em quase todos os países do mundo, por meio da pandemia, como fica a distribuição democrática de novos medicamentos e vacinas?


DESENVOLVIMENTO DE VACINAS
Conforme a descrição anterior das etapas em relação às fases de desenvolvimento de novos remédios, com as vacinas não é diferente. A vacina do Ebola, considerada uma das mais rápidas em termos de produção, demorou cinco anos para ficar pronta e ainda assim muitos anos mais para ser finalmente comercializada. A pandemia de Covid-19 tem promovido um esforço bastante grande para a produção de vacina em curto prazo, movimentando empresas diversas ao redor do mundo que prometem a vacina em menos de um ano, o que seria considerado um recorde.

As vacinas são meios de preparar o corpo contra infecções de vírus e bactérias, sem que haja a doença, atuando de fato como uma forma preventiva em quem está saudável. O que uma vacina faz no nosso organismo é introduzir uma pequena porção da bactéria ou do vírus atenuado – ou seja, sem capacidade de causar infecção – ou uma proteína produzida pelo vírus, como uma forma de induzir o sistema imunológico a produzir anticorpos necessários para que o corpo humano consiga combater qualquer invasão desse vírus com maior rapidez, caso seja infectado.

O primeiro passo para a produção de vacinas é conseguir isolar a bactéria ou o vírus e identificá-los em laboratório. O problema dos vírus é sua capacidade de mutação, ou seja, a capacidade se de recombinar, tornando mais difícil a criação de uma vacina que seja eficiente a longo prazo. É por isso que não nos vacinamos contra as gripes comuns, pois cada vez estamos diante de um vírus diferente. No entanto, no caso de doenças cujos sintomas não são agressivos, estar ou não vacinados não consiste em um problema, já nos casos de doenças contagiosas e com consequências letais, encontrar uma forma de imunidade é essencial. Vejamos alguns exemplos.

No caso da gripe H1N1, sua vacina utiliza fragmentos do vírus Influenza, além do vírus inativado, a fim de que o organismo desenvolva anticorpos contra as proteínas presentes na cápsula do patógeno. Mas todo ano, uma nova dose desta vacina deve ser administrada, pois o vírus Influenza é altamente mutagênico, ou seja, seu DNA e suas proteínas sofrem mudanças todo ano. Este fato faz com que os anticorpos desenvolvidos não sejam úteis no combate aos vírus do ano seguinte. Esta característica não é exclusiva do vírus da gripe, o mesmo acontece com o HIV, porém este não é um vírus sazonal, como a Influenza, e está constantemente sofrendo mutações.

Desde 1987 quando a AIDS surgiu, mais de 30 vacinas já foram testadas em humanos, mas até hoje não temos uma vacina eficaz e definitiva para combater a doença. O vírus está dividido em subtipos que predominam em diferentes áreas do mundo, por isso as vacinas a serem desenvolvidas deverão levar isso em conta. Atualmente há duas vacinas em desenvolvimento que merecem destaque, elas são a Mosaico e a Kick and Kill.

A primeira contém um vírus inativado do resfriado que carrega em seu interior três genes sintéticos do HIV, baseados em sequências genéticas de cepas de HIV encontradas em diversas regiões do mundo. A vacina será administrada em quatro doses no período de um ano. A vacinação consiste, portanto, em inocular um mosaico de antígenos do HIV, além de uma combinação de duas proteínas do vírus, estimulando o sistema imune do paciente. A segunda, utiliza o Citomegalovírus. Os pesquisadores foram capazes de expulsar o HIV latente no interior das células de pessoas que vivem com HIV e sensibilizar células de defesa do organismo que mataram o vírus.


A SITUAÇÃO ATUAL DAS VACINAS NO COMBATE AO CORONAVÍRUS
Para o caso da Convid-19, muitas organizações pelo mundo focaram na produção de vacinas assim que conseguiram isolar o vírus SARS-CoV-2 e identificá-lo em laboratório. Alguns, inclusive, estudam a aplicabilidade de uma vacina “quimera”, que possui a mistura do DNA de dois vírus diferentes. Nesse caso, uma vacina com parte do DNA do coronavírus e de um segundo vírus inofensivo ao nosso organismo, mas que pode gerar uma resposta do sistema imune mais rapidamente que uma vacina contendo somente o vírus da Covid-19. A USP (Universidade de São Paulo) está desenvolvendo uma vacina com tecnologia similar ao fazer a junção de RNA do vírus da pandemia com uma molécula facilmente reconhecida pelo sistema imune. Vacinas com mRNA (RNA mensageiro) também são uma aposta, uma vez que está presente em todos os seres, sendo a parte do código genético utilizada pelas células na produção de proteínas, quase como um manual a ser lido pelas organelas celulares para saber quais proteínas devem ser produzidas. A proposta de algumas empresas é a produção de uma vacina contendo este “manual” da produção de proteínas do coronavírus, que será lido por nossas células e reconhecido pelo sistema imune. Há ainda as chamadas de imunoterapias, estudos investem no uso de anticorpos para o tratamento de doenças, isolando anticorpos de pacientes que se recuperam de uma doença, utilizando-os para o tratamento intensivo dos infectados.

Na corrida pelas vacinas contra o coronavírus, a China aparece em destaque, além das que estão sendo produzidas pelos Estados Unidos e pela Inglaterra. Todas as vacinas estão na fase 3 de desenvolvimento, isto é, a fase que tenta demonstrar a eficácia da droga. Para a OMS, a vacina britânica é a opção mais avançada no mundo em termos de testagem, incluindo mais de 50.000 pessoas em todo o mundo.

No Brasil isso se reflete em parcerias firmadas com instituições do exterior para testar e produzir duas das candidatas à vacina contra a Covid-19, desenvolvidas por pesquisadores da China e da Inglaterra. O primeiro acordo foi estabelecido entre o Instituto Butantã e a farmacêutica chinesa Sinovac, e o segundo convênio envolve o Ministério da Saúde, a Universidade de Oxford, do Reino Unido, e a empresa britânica AstraZeneca, em uma parceria que prevê a transferência da tecnologia inglesa, que no Brasil será assumida pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz).

A diferença entre as duas vacinas que estão sendo testadas no Brasil refere-se a que, na vacina chinesa, utiliza-se o vírus inativo, sem capacidade de causar a doença. A partir de sua inoculação em voluntários, pretende-se desenvolver a capacidade do sistema imunológico de responder à presença do vírus. A expectativa é a de que o organismo produza anticorpos contra o vírus, tornando-se imune a ele. Já a vacina desenvolvida pela Universidade de Oxford utiliza uma versão enfraquecida do vírus da gripe comum e em seu material genético foi adicionado o gene do coronavírus que produz uma proteína não existente no vírus da gripe. Tal proteína é essencial na via de infecção, por isso, fazer com que o vírus da gripe produza tal proteína é essencial para o reconhecimento das células do corpo humano serem induzidas a fabricar anticorpos, mesmo sem ter contraído a doença em si. A vacina inglesa utiliza uma tecnologia mais avançada que a da China, mas em ambos os casos o mais importante é o objetivo final delas que é o mesmo: combater a possibilidade de contaminação e desenvolvimento da doença.


AS VACINAS E A DEMOCRATIZAÇÃO DE SEU USO
A distribuição das vacinas depende da finalização da fase de testes. No caso da vacina chinesa, se aprovada cederá os direitos quanto às tecnologias sobre sua produção ao Instituto Butantã que a produzirá em grande escola, na ordem de 100 milhões de unidades da vacina, sendo distribuídas gratuitamente pelo sistema SUS em todo o Brasil. No caso da vacina de Oxford, a capacidade de produção da empresa britânica AstraZeneca é da ordem de 1 bilhão de doses e, por meio de parcerias, poderá ainda produzir até 400 milhões de doses com outros países. Após as fases de testes que se espera finalizar em seis meses mais, a fase de comercialização e distribuição das vacinas tem uma expectativa de mais ou menos 12 meses para sua produção em larga escala.

No entanto é preciso pontuar alguns pontos importantes. Mesmo o Brasil possuindo laboratórios com tecnologia na produção de vacinas, é preciso considerar dois pontos: investimento e capacidade de produção, o que implica a compra de lotes de vacinas no mercado internacional. Atualmente se discute o fato de não existir realmente a ideia de que uma vacina seja um "bem público mundial" e que o monopólio continuará nas mãos das empresas farmacêuticas. Soluções globais para o combate à pandemia passam por várias questões de ordem econômica mundial, incluindo os países mais pobres que não terão como arcar com os custos para ter acesso ao produto. Por conta disso, foi criado um sistema mundial pela OMS (Organização Mundial da Saúde) para garantir democraticamente a vacina para todos, conhecido como COVAX Facility. O Brasil integra a lista de 75 países que submeteram o pedido de participar do financiamento. Cada um terá que custear as doses da vacina que irá precisar. Além disso, outros 90 países de baixa renda poderão ser apoiados pelo COVAX Facility, através de doações voluntárias ao Compromisso de Mercado Avançado (AMC) da Gavi. A exigência de que governos de renda média paguem pelas doses tem sido alvo de críticas por parte de ativistas e entidades de saúde.


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