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Cloroquina e hidroxicloroquina
 
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 O QUE É A CLOROQUINA? Imprimir Enviar Guardar
 

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Hidroxicloroquina e cloroquina: medicamentos usados para tratar a covid-19 têm levantado controvérsias. Foto: Liz Masoner/Pixabay.

Durante muito tempo buscou-se efetivamente um remédio que fosse eficiente no combate à malária. A descoberta de uma substância extraída de uma árvore chamada cinchona (também conhecida como quinina), nativa da região dos Andes na América do Sul, o quinino, mudou o cenário mundial de combate à doença, que matou cerca de 300 milhões de pessoas nos últimos 100 anos no mundo. O quinino foi a primeira droga utilizada em larga escala, com resultados positivos, para combater essa terrível doença. Atualmente, mais de um milhão de pessoas morrem anualmente de malária, a grande maioria crianças africanas com menos de 5 anos. O uso da casca da cinchona possui uma história interessante: vale lembrar que a malária não existia nas Américas, sendo “trazida” para cá pelos europeus. Logo, não se sabe ao certo como foi feita sua descoberta, tendo em vista que a substância não era comumente utilizada pelos indígenas. O que os historiadores acreditam é que após a chegada da doença, os nativos dos Andes, principalmente os incas, que utilizavam um grande número de plantas para tratar pessoas doentes, começaram a utilizar o quinino, extraído da casca da cinchona, para tratar aqueles indivíduos que contraíam a malária. Efetivamente, o quinino consegue matar o protozoário Plasmodium sp., que circula no sangue dos doentes, além de controlar as febres e aliviar as dores que são comuns nos pacientes de malária. A substância é utilizada ainda para outras finalidades como combater câimbras, e distúrbios do coração, já que atua como anti-inflamatório. É utilizada também na composição da água tônica, sendo responsável pelo sabor amargo típico da bebida.

A partir do quinino foram desenvolvidas outras drogas, como a cloroquina, a primaquina e a hidroxicloroquina. O nome cloroquina vem da junção do prefixo cloro, com o substantivo quinina. Este medicamento surge de um grande esforço da indústria farmacêutica para elaborar uma forma sintética do quinino. Desde sua invenção é utilizado para o combate de diversas doenças de caráter inflamatório como a malária, amebíases, lúpus e artrite reumatoide. Recentemente entrou no centro de uma polêmica mundial sobre sua eficácia para o combate ao novo coronavírus. Além da cloroquina, foi desenvolvida também pelas indústrias farmacêuticas, uma variação do medicamento chamada de hidroxicloroquina, que possui além da mesma base da cloroquina, uma hidroxila que, segundo médicos, resulta em um efeito menos adverso que o medicamento original. A polêmica recente ao redor da utilização da cloroquina não é exatamente uma novidade. A descoberta do quinino e o desenvolvimento da cloroquina possui uma história que envolve guerras políticas e comerciais desde seus primórdios.


A ORIGEM DA CLOROQUINA
A origem da cloroquina envolve diversos agentes e muitas histórias polêmicas que remontam aos períodos sombrios da Primeira Guerra Mundial. O quinino já era utilizado como única forma de combate à malária desde o século XVII. Os índios peruanos costumavam tomar um chá da casca da cinchona quando apresentavam quadros febris. Neste período, conquistadores espanhóis levaram a planta para a Europa e rapidamente seu uso para o tratamento da malária se difundiu. Entretanto, o isolamento do quinino a partir da casca da cinchona só aconteceu em 1820 em estudos realizados por farmacêuticos franceses. A partir do isolamento da substância foi possível o desenvolvimento de pílulas para o tratamento dos doentes. Após alguns anos de utilização com sucesso do quinino extraído da cinchona, começaram a aparecer alguns problemas. O remédio comumente possuía efeitos colaterais indesejados, além de não ser muito eficiente em casos de reincidência de malária. Além disso, os holandeses monopolizaram a produção da cinchona, sendo praticamente os únicos produtores mundiais da árvore, permitindo que eles determinassem o preço da matéria prima no mercado, o que obviamente encareceu o produto inviabilizando sua produção. Desta maneira a busca por alternativas ao quinino se tornou uma obsessão da indústria farmacêutica da época.

Antes da busca de um substituto sintético para o quinino outras substâncias foram testadas contra a malária, a mais promissora delas era o azul de metileno, porém era muito tóxico e seu uso foi logo descartado. A busca por um substituto do quinino se intensificou durante a Primeira Guerra Mundial. As tropas alemãs sofriam com um surto de malária entre seus soldados e as fontes de cinchona tinham se esgotado devido à intensificação da guerra. A partir disso a empresa Bayer iniciou seus estudos para desenvolver uma molécula sintética semelhante ao quinino e que possuísse os mesmos efeitos da substância natural. Em conjunto com universidades e institutos químicos alemães, a Bayer iniciou a síntese de compostos que possuíam como base pequenos “pedaços” da molécula de quinino, desenvolvendo a partir daí diversos medicamentos, incluindo a plasmoquina, a atebrina e a cloroquina.

Uma das barreiras para o desenvolvimento dos medicamentos era o teste em humanos, no início do século XIX foram desenvolvidos alguns protocolos que seriam no mínimo duvidosos nos tempos de hoje. Os medicamentos desenvolvidos pela Bayer eram testados em pacientes psiquiátricos, como esquizofrênicos, pessoas em fases avançadas de sífilis e ex-soldados que voltavam mutilados da guerra. Para tal, injetava-se o Plasmodium nessas pessoas para depois se testar a eficiência dos remédios. Em 1925 a Bayer anunciou o primeiro antimalárico sintético com resultados efetivos, a plasmoquinina, um medicamento que unia uma série de compostos sintéticos provenientes de partes moleculares do quinino, combinados com moléculas de azul de metileno. Apesar de eficiente, o medicamento tinha efeitos colaterais muito fortes, atuando principalmente na diminuição dos níveis de oxigenação sanguínea. Em 1930 a Bayer lança a atrebina, uma variação de seu primeiro medicamento, com a mesma toxicidade, porém com efeitos mais positivos no combate à malária. Em muitos estudos estes dois medicamentos estão relacionados a processos de psicose, alucinações, distúrbios hepáticos e sérios comprometimentos de tecidos periféricos devido à falta de oxigenação. Apesar desses riscos, os medicamentos foram amplamente divulgados como a grande cura para a malária, tornando a Bayer uma grande potência da indústria farmacêutica.

Com a divulgação cada vez mais corriqueira dos efeitos colaterais graves da plasmoquinina e da atebrina, a Bayer se viu na necessidade de buscar novas alternativas para o combate à malária. Com a aproximação da Segunda Guerra Mundial o governo nazista investiu um grande montante de dinheiro com o intuito de desenvolver um novo medicamento que fosse capaz de tratar os soldados alemães no caso de um novo surto no front. Diversos componentes novos foram testados, principalmente em prisioneiros de campos de concentrações que eram utilizados como cobaias. Em 1939, surgem mais dois novos medicamentos contra a malária: a resochina e a sontoquina. Sendo a segunda a que demonstrou melhores resultados e efeitos colaterais reduzidos, porém ainda era tóxica em tratamentos prolongados.

Na mesma época uma empresa farmacêutica americana chamada Winthrop Chemical Company, que trabalhava em conjunto com a Bayer, antes dos Estados Unidos entrarem na Guerra, havia iniciado um programa de pesquisa sobre novos medicamentos contra a malária. Os pesquisadores americanos partiram dos antimaláricos desenvolvidos pela Bayer e desenvolveram cerca de sete mil novas fórmulas de medicamentos derivados do quinino, nenhuma delas se mostrou eficiente e, ao mesmo tempo, com baixa toxicidade para que fosse aprovada pelos órgãos regulatórios americanos. A partir destes resultados os estudos americanos ficaram focados em um único medicamento, a sontoquina, com efeitos claros de combate a malária, era o que menos apresentava efeitos colaterais, assim os americanos desenvolveram uma série de derivados da sontoquina, chegando a um medicamento análogo chamado de SN-7618 que mostrava excelentes resultados. Em 1945, um grande teste em pessoas infectadas com malária na Austrália e no Peru foi realizado com SN-7618 e os resultados foram melhores do que o esperado. A partir daí o medicamento foi rebatizado, sendo chamado pela primeira vez de cloroquina. Em comparação com os medicamentos anteriores, a cloroquina demonstrava uma grande capacidade de combate ao Plasmodium, além de apresentar baixa toxicidade e poucos efeitos colaterais. Em 1946 o medicamento, em conjunto com uma variação sua chamada de hidroxicloroquina já estava disponível no mercado mundial. Nas décadas seguintes estes medicamentos se tornaram umas das drogas mais comercializadas no mundo. Até a década de 90 a cloroquina era o terceiro medicamento mais utilizado no mundo. Durante estes anos a cloroquina e a hidroxicloroquina começaram a ser indicadas, em combinação com outras drogas, para outras finalidades como, por exemplo, para o tratamento de lúpus e algumas doenças reumáticas.


A CLOROQUINA E A COVID-19
A cloroquina e sua variante hidroxicloroquina estão atualmente no centro de um debate intenso acerca da pandemia de covid-19 que assola o mundo desde o final de 2019. A discussão envolve diversos agentes, como a comunidade científica, políticos, redes sociais, entre outros. Todo este processo de polarização leva a uma grande dificuldade de saber o que é verdade e o que não é em relação à eficácia real dos medicamentos contra a covid-19. Engana-se quem acha que esta é uma discussão que ocorre apenas no Brasil, existem estudos controversos no mundo todo em relação ao uso da cloroquina para tratar os sintomas causados pelo novo coronavírus. Entretanto, poucos países, como o Brasil, têm tido que lidar com o apoio governamental para inclusão dos medicamentos em seus protocolos de tratamento de pacientes, independente de resultados científicos concretos sobre a eficiência e segurança no uso destes medicamentos.

A utilização da cloroquina e da hidroxicloroquina para o tratamento da covid-19 não é uma novidade que surgiu de forma aleatória. Sua utilização para tratamento de viroses proveniente de outros tipos de coronavírus se iniciou em 2003, quando os medicamentos foram testados para combater a SARS-CoV-1 (Síndrome Respiratória Aguda Grave) que aconteceu na China neste mesmo ano. Nos estudos da época, que foram feitos todos in vitro, havia evidências da eficácia dos medicamentos na replicação do vírus da SARS, entretanto, a epidemia foi contida rapidamente e os estudos não tiveram continuidade, impedindo a comprovação científica de sua utilidade em pacientes reais. Com o advento da covid-19, os estudos que haviam sido realizados na China voltaram a ser discutidos e novamente testados com o intuito de verificação de sua eficácia.

Em estudos iniciais, desenvolvidos a partir do final do ano de 2019, a cloroquina e a hidroxicloroquina apresentaram resultados iniciais que deixaram muitos cientistas esperançosos por um tratamento eficiente para a covid-19. Algumas pessoas em estado grave da doença haviam sido tratadas e demonstraram melhoras em seu quadro após a medicação. Entretanto, grande parte dos cientistas eram unânimes em afirmar que o número de dados gerados no início da pandemia eram muito pequenos e que era muito difícil afirmar que os medicamentos eram realmente eficazes no combate ao novo coronavírus. Além disso, a maior parte da comunidade médica afirmava que a utilização indiscriminada dos dois medicamentos poderia ser mais maléfica que benéfica, tendo em vista os diversos efeitos colaterais relacionados à utilização dos medicamentos sintéticos desenvolvidos a partir do quinino. Apesar disto, a utilização da cloroquina e da hidroxicloroquina tomou proporções bastante grandes no mundo todo. A divulgação pela imprensa dos estudos iniciais, mesmo que inconclusivos, aliados a um apoio de presidentes, como Donald Trump dos Estados Unidos e Jair Bolsonaro do Brasil, levou a uma crença de uma parte da população mundial que o tratamento com estas substâncias poderiam ser a solução para a nova pandemia.

O que se viu, a partir das polêmicas criadas, foi uma busca científica incessante para tentar provar, ou não, a eficácia da cloroquina ou da hidroxicloroquina para combater, de forma segura, os efeitos da covid-19. A maior parte dos estudos realizados até o momento são estudos observacionais, nos quais pessoas doentes tomam ou não o medicamento e são avaliados a partir do desfecho final da doença, ou seja, se a pessoa se curou ou não. Entretanto, especialistas afirmam que é muito difícil diagnosticar a efetividade de um medicamento a partir deste tipo de estudo e que sua comprovação real só poderia ser dada através de estudos clínicos sérios, realizados a partir de metodologias rígidas e já bem estabelecidas, o que foi realizado em poucas pesquisas ainda, devido principalmente ao pouco tempo de ocorrência da doença.

Dentre os estudos mais importantes sobre a eficiência da cloroquina e da hidroxicloroquina para o combate da covid-19, alguns se destacaram mais que outros, o que ajudou ainda mais no aumento das polêmicas em torno dos medicamentos. Um dos maiores estudos realizados sobre a eficácia da cloroquina foi publicado na revista médica The Lancet, uma das publicações mais respeitadas no mundo, uma semana após o Ministério da Saúde do Brasil ter publicado uma portaria autorizando médicos de todo o país a utilizar a cloroquina para casos leves da doença. O estudo realizado por pesquisadores de Harvard, havia analisado cerca de 96 mil pessoas, foi publicado no dia 22 de maio de 2020 e foi categórico em afirmar que, além do remédio não possuir eficácia contra a covid-19, sua utilização trazia riscos de arritmias cardíacas e possível morte aos pacientes. A publicação teve um grande apoio da comunidade científica e levou a Organização Mundial da Saúde (OMS) a interromper outros estudos que utilizavam a cloroquina e a hidroxicloroquina em pacientes com diagnóstico positivo para a covid-19.

Algumas semanas depois este estudo foi questionado por cientistas e a revista teve de publicar uma retratação sobre os dados que haviam sido publicados, reacendendo a polarização de pessoas a favor e contra o uso do medicamento. Os pesquisadores que foram contra o estudo questionaram a empresa Surgisphere, responsáveis pelo fornecimento de dados aos pesquisadores de Harvard, sobre a veracidade dos dados, sugerindo que os dados repassados haviam sido manipulados de forma proposital. Mesmo diante da polêmica a empresa se negou a abrir os dados completos para uma análise de outras entidades científicas, o que levou aos autores da pesquisa e a revista The Lancet a emitirem uma retratação sobre seus estudos e que novas análises e auditorias seriam realizadas sobre o artigo em questão. A partir disso a OMS liberou mais uma vez a utilização da cloroquina e da hidroxicloroquina para tratamento de pessoas em fases iniciais da doença e para a realização de novos estudos.

Logo depois do estudo realizado pela Harvard e de suas reviravoltas um novo estudo chamou a atenção do mundo. Pesquisadores do Sistema de Saúde Henry Ford, em Detroit, nos Estados Unidos, apresentaram dados que demonstravam a eficácia da utilização da hidroxicloroquina no tratamento de pacientes com covid-19. Segundo a pesquisa, a utilização do medicamento em pacientes com a doença confirmada levou a uma redução de cerca de 50% da mortalidade do que em pacientes que não haviam sido tratados com a substância. No estudo, comandado pelo Dr. Marcus Zervos, foram avaliados em trono de 2.500 pacientes. Estes foram divididos em dois grupos, sendo o primeiro não tratado com hidroxicloroquina e que teve taxa de mortalidade de 26%. O segundo grupo, que foi tratado com o medicamento, obteve uma taxa de mortalidade de 13%. Segundo o estudo, a utilização da hidroxicloroquina em conjunto com o antibiótico Azitromicina diminui ainda mais a taxa de mortalidade. Zervos afirmou que a diferença de seu estudo, em relação a outros que não aparentavam eficiência dos medicamentos, estava relacionado ao início do tratamento, que deveria ser feito antes de complicações mais graves provenientes do covid-19.

Apesar dos resultados positivos, mais uma vez, não demorou para que o estudo fosse questionado, desta vez por pesquisadores que não acreditam na eficácia do medicamento para o combate a doença. Segundo estes pesquisadores, o método utilizado na pesquisa possui falhas graves. A primeira delas é que os grupos não foram selecionados de forma aleatória, e que cada grupo teve seus pacientes selecionados de acordo com critérios pré-estabelecidos, o que poderia mascarar e influenciar diretamente nos resultados. Outra crítica é que os procedimentos de tratamento variaram muito ao longo do período de estudo, principalmente nos pacientes tratados com a hidroxicloroquina, não sendo capaz, portanto, de afirmar que somente a hidroxicloroquina foi responsável pela diminuição dos níveis de mortalidade. Ou seja, mais uma vez não se sabia ao certo se o medicamento funciona ou se os estudos foram tendenciosos.

No Brasil, um dos estudos mais recentes que visa acabar com as polêmicas e provar a eficácia ou ineficácia da cloroquina e da hidroxicloroquina vem sendo desenvolvido por um grupo de diversas instituições de pesquisa e hospitais (são 55 entidades participantes) denominado Coalização covid-19. Ao total são nove frentes de estudo com diferentes abordagens de tratamento para o novo coronavírus. No mês de julho um estudo publicado pelos pesquisadores demonstrou que não existe nenhuma evidência de que a hidroxicloquina, associada ou não a Azitromicina, traz algum tipo de melhora aos pacientes da covid-19. A publicação foi feita no New England Journal of Medicine, o periódico com maior impacto do mundo nas ciências médicas. O estudo brasileiro é um dos mais robustos do mundo até o momento e utiliza o método RCT (sigla em inglês para Estudo Clínico Randomizado) para análise de dados. Este tipo de pesquisa é considerado pelas ciências médicas como “padrão ouro” devido ao rigor de suas análises. Neste tipo de trabalho são realizados testes clínicos, divididos aleatoriamente em grupos, no qual um recebe um placebo e o outro recebe o medicamento. No estudo foram analisadas 667 pessoas em fases iniciais ou moderadas da covid-19, divididas em três grupos distintos, um grupo controle (placebo), um com hidroxicloroquina e o terceiro com hidroxicloroquina + azitromicina.

Os pesquisadores utilizaram, para analisar os resultados, uma escala com sete desfechos possíveis após o início dos tratamentos. A conclusão dos estudos, após sete dias de análise, demonstrou que não havia diferenças significativas em relação a nenhum dos três grupos testados. Após 15 dias os pesquisadores classificaram os pacientes de acordo com seus estados de saúde. Os percentuais de distribuição de pacientes mais graves, moderados e curados, também não demonstraram diferenças significativas nos três grupos avaliados.

Segundo os pesquisadores brasileiros é a primeira vez que um estudo envolvendo vários pacientes, provenientes de diversos hospitais ao mesmo tempo foi publicado e isso traz uma grande confiabilidade para os dados gerados. Eles ressaltam ainda que um tipo de estudo multicêntrico destes, além de sua reprodutibilidade, não está sujeito a condições específicas de um determinado local, tornando os resultados mais próximos da realidade. O estudo brasileiro demonstra também que os tratamentos realizados, além de não mostrar eficácia alguma contra a covid-19, possuíam uma relação direta com o aumento de arritmias cardíacas, detectadas por eletrocardiogramas, e lesões no fígado dos pacientes.

Apesar das diversas polêmicas, o que fica evidente é que a busca milagrosa por tratamentos e curas para doenças contagiosas é parte apenas do folclore humano. A pressão sobre médicos e cientistas para o desenvolvimento de drogas ou vacinas que sejam eficazes levam a erros de estudo, de interpretações e se perde um tempo valioso olhando apenas para uma alternativa. Pular etapas na ciência quase sempre leva as pessoas a riscos desnecessários e violações éticas importantes. É necessário, que antes de sermos utilizados como cobaias, como foi feito com os prisioneiros dos campos de concentração nazista, que hajam comprovações científicas sérias, que levem realmente ao combate a uma determinada doença, sem deixar de levar em conta os riscos que este mesmo tratamento pode nos causar.


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