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Terapias gênicas
 
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O QUE SÃO AS TERAPIAS GÊNICAS
A genética é, atualmente, um dos ramos mais importantes da biologia moderna. Manipulações de genes, alterações de genomas e até mesmo a criação de genes artificiais não é novidade nos dias atuais. Devido a esta revolução tecnológica, envolvendo a molécula básica que determina as características dos seres vivos, novos tratamentos vêm surgindo em uma velocidade avassaladora. Diversos tratamentos visando melhorar a saúde humana, que eram até pouco tempo atrás inimagináveis, estão surgindo graças ao avanço da engenharia genética. As chamadas terapias gênicas envolvem procedimentos genéticos nos quais genes específicos são modificados a nível celular. Na prática, o que está sendo feito é um tipo de “transplante” de genes, no qual um gene defeituoso é substituído por um gene funcional e perfeito.

Estas terapias gênicas se baseiam em duas técnicas distintas: a germinativa e a somática. Na técnica germinativa, o novo gene é introduzido diretamente em um gameta, ou seja, um espermatozoide ou um óvulo. Já na técnica somática, o novo gene é inserido em uma célula não germinativa, normalmente em células embrionárias. Estes novos genes são inseridos com a utilização de vetores específicos, geralmente vírus, que são modificados para servir apenas como agente de inserção deste novo gene na célula. Ultimamente uma nova técnica chamada de CRISPR também sido utilizado para este propósito e com resultados bastante promissores. Em teoria, após a inserção deste gene saudável, a célula, antes mutante, passa a produzir a proteína correta e volta a funcionar normalmente. Diversos estudos têm relatado resultados positivos das terapias gênicas em laboratório, entretanto, seu uso em larga escala ainda enfrenta alguns problemas. Um dos casos de maior sucesso das terapias gênicas foi o medicamento chamado de Glybera, utilizado por pacientes que possuíam uma deficiência na produção da enzima lipase e, consequentemente, dificuldade na digestão de gorduras. Os resultados preliminares indicaram que grande parte dos pacientes que fizeram uso do medicamento foram curados de forma permanente. Outros casos de terapias gênicas de sucesso envolvem a cura de pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich (uma doença hereditária de imunodeficiência), Leucodistrofia Metacromática (um distúrbio metabólico hereditário) e até com Leucemia (outra doença de imunodeficiência).

Apesar dos resultados positivos, os cientistas são enfáticos em dizer que os resultados são preliminares e a segurança das terapias gênicas devem ser testadas mais a fundo. Até o momento, os métodos de transferência de genes através de vírus não são completamente eficientes e ainda não existem métodos precisos de regulação da expressão deste novo gene introduzido. Não se sabe, por exemplo, se uma alteração gênica poderá trazer problemas degenerativos no futuro. Um outro problema que deve ser discutido está relacionado a questões éticas e filosóficas importantes. A partir do desenvolvimento de técnicas seguras seria possível a manipulação genética de aspectos físicos aleatórios, alterando-se, por exemplo, a cor do olho de um embrião, ou a cor de sua pele. Qualquer manipulação gênica neste sentido deve ser muito bem discutida e regulamentada antes de qualquer processo de liberação.


Manipulações genéticas abriram espaço para inúmeras novas possibilidades de tratamentos. Foto: qimono/Pixabay.


De acordo com as novas Diretrizes e Normas de Pesquisa em Seres Humanos – Resolução 196/96, nenhuma pesquisa que envolve genética humana pode ser desenvolvida sem que passe por um Comitê de Ética em Pesquisa, bem como pelo Comitê de Biossegurança da instituição onde será realizada. Depois de aprovada por estes órgãos, o plano de pesquisa deve ainda ser enviado e aprovado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) para só então ser aprovada e iniciada. Esta resolução brasileira segue o que foi também determinado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) que propôs diretrizes internacionais para aspectos éticos em qualquer estudo envolvendo genética médica. Neste documento são discutidos vários processos que devem ser cumpridos para a liberação de pesquisas e tratamentos, que envolvam aconselhamento genético, “screening” genético, consentimento informado para testagem genética, testagem de suscetibilidade e de indivíduos pré-sintomáticos, confidencialidade e revelação de informações, diagnóstico pré-natal, armazenamento em bancos de DNA, e as relações da genética médica e reprodução assistida.

De todo modo, as terapias gênicas vêm revolucionando o mundo da medicina. Até alguns anos atrás as doenças genéticas eram vistas como incuráveis, porém com o advento do projeto genoma humano pudemos entender melhor quais são estas doenças, como elas funcionam e qual sua relação com outras doenças não genéticas. Estima-se que entre os adultos com doenças crônicas, 10% estão relacionados diretamente a genes mutantes. Para crianças, este número é ainda maior, podendo chegar a 33% dos casos relacionados a problemas genéticos. Para se ter uma ideia do avanço do conhecimento sobre a genética e a saúde humana, hoje mais de 3.500 doenças conhecidas devem-se a “defeitos“ no genoma e, portanto, tem causa relacionada à genética da pessoa. Até a década de 1960 este número era de apenas 500 doenças conhecidas relacionadas a problemas genéticos.


TERAPIAS GENÉTICAS NA REPRODUÇÃO HUMANA
O avanço das terapias gênicas trouxe uma nova luz para os casais com problemas de infertilidade, pois são dezenas de novas técnicas utilizadas atualmente para auxiliar e ajudar pessoas a terem um filho. Uma das técnicas mais utilizadas recentemente é o que os médicos chamam de diagnóstico pré-implantacional (PGS/PGD). Nesta técnica os embriões gerados por fertilização in vitro possuem algumas de suas células retiradas para avaliações genéticas estruturais. Somente os embriões que possuem o conjunto de cromossomos saudáveis e sem alterações numéricas ou estruturais importantes é que são implantados no útero materno. Com isso, garante-se que os filhos gerados não possuam nenhum tipo de síndrome ou anomalias causadas por alterações genéticas. Além disso, estes embriões são mantidos em câmaras especiais, chamadas de câmaras trigas, ou três gases, que garantem um melhor desenvolvimento dos embriões, tendo em vista que neste ambiente existe um controle do gases oxigênio, nitrogênio e carbônico, diminuindo o nível de stress celular e reduzindo o número de possíveis mutações gênicas que possam vir a se manifestar.

Além das análises embrionárias, outras técnicas têm permitido ainda o sucesso dos processos reprodutivos, como a técnica de seleção de espermatozoides mais “eficientes”. A técnica, chamada de PICSI, seleciona aqueles espermatozoides que se ligam a um componente especial muito semelhante ao encontrado na parede do óvulo. Alguns estudos recentes comprovaram que estas células possuem um número menor de anomalias genéticas, sendo normalmente mais maduros do que as células que não possuem este tipo de comportamento. Após a geração do embrião, outras técnicas ainda são utilizadas para se evitar alterações genéticas. As principais estão envolvidas com o processo de armazenamento dos mesmos e englobam processos de criopreservação, que nada mais são do que técnicas de congelamento que garantem a manutenção das células embrionárias vivas. Existem dois métodos de criopreservação, os rápidos e os lentos. Os métodos rápidos, também chamados de vitrificação, permitem o congelamento tanto de óvulos quanto de blastocistos. No caso do congelamento de óvulos, esta técnica tem se demonstrado um processo importante, principalmente para mulheres que pretendem ter filhos com idades mais avançadas. É sabido que existe uma relação entre a idade da mulher e o aumento no risco de produção de óvulos com anomalias genéticas. A chance de uma mulher ter um filho com síndrome de Down aos 30 anos, por exemplo, é de 1 para 1.000. Já aos 40 esta chance aumenta de 1 para 100. Logo, o congelamento de óvulos poderia diminuir os riscos de geração de uma criança com uma anomalia genética. Além disso, alguns estudos científicos demonstram que as taxas de gravidez provenientes de embriões descongelados têm superado, até mesmo, as taxas de embriões sem o procedimento.

Além das questões genéticas, outros fatores ainda contribuem para o sucesso das fertilizações in vitro. Atualmente, o embrião não é mais acompanhado somente durante o seu desenvolvimento in vitro. O assisted hatching, ou eclosão assistida, é uma técnica que auxilia a implantação do blastocisto na parede do útero, e consiste em um feixe de laser que “abre” a zona pelúcida do embrião, facilitando sua saída e, consequentemente, a nidação.


O ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Uma das maiores aplicações do conhecimento sobre a genética que possuímos hoje é empregada no que chamamos de aconselhamento genético. Além das terapias gênicas, diversos casais têm procurado médicos geneticistas para compreender melhor quais as chances reais de seu filho possuir uma determinada doença genética. Através do aconselhamento genético é possível também estabelecer metas de planejamento familiar e verificar se há ou não necessidade de uma fertilização in vitro por exemplo. Este tipo de acompanhamento é indicado para casais que possuem histórico de doenças degenerativas na família ou de casos de câncer comprovadamente oriundos de fatores genéticos. Casos de consanguinidade ou de dificuldades de engravidar também possuem indicações para este tipo de avaliação.

Como o próprio nome já diz, o aconselhamento genético é um tipo de “terapia”, na qual um médico geneticista tem como objetivo orientar o paciente em assuntos que envolvam riscos genéticos. O aconselhamento genético envolve várias etapas que podem ser iniciadas com verificações simples através de questionários, sendo expandidos para testes genéticos mais profundos. Antes do início de um aconselhamento genético o paciente deve estar ciente e preparado para os resultados que podem ser obtidos, que, em alguns casos, podem não ser bons mas podem ajudar no planejamento futuro, bem como os encaminhamentos que devem ser tomados a partir de um determinado diagnóstico.

Uma análise genética pode ter objetivos distintos e pode ser utilizada, por exemplo, para verificar as chances de uma pessoa ter um embrião implantado no útero. Ainda, pode identificar possíveis mutações genéticas ligadas a doenças específicas que são incuráveis e que podem ser transmitidas aos descendentes. No primeiro caso, o teste EMMA analisa o equilíbrio de bactérias no interior do útero feminino e é de fácil tratamento. Entretanto, no segundo caso, que envolve testes de compatibilidade genética, pode ser determinante no planejamento familiar futuro e na disposição de se assumir riscos de ter um filho com a anomalia, ou ainda, na opção de realização de fertilização in vitro e seleção dos embriões que não possuam a característica genética.

Recentemente o Ministério da Saúde iniciou um estudo no qual pretende-se avaliar a inclusão de um programa de aconselhamento genético pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para tentar evitar o aparecimento de doenças genéticas raras. O tratamento seria voltado exclusivamente para casais com casos familiares de doenças genéticas para que estes tivessem diagnósticos mais precisos sobre os riscos de terem filhos doentes, podendo assim melhorar seu planejamento familiar.

A triagem de pessoas que necessitariam de aconselhamento genético seria feita diretamente nos postos de saúde através de questionários sobre o histórico familiar dos pacientes. Assim que detectado o risco de transmissão de doenças genéticas paras as próximas gerações, o casal seria encaminhado para um médico geneticista para verificar os reais riscos e para a realização de exames específicos e posterior aconselhamento. Este serviço já é oferecido por várias redes de saúde particulares além de centros universitários específicos. O programa do SUS surgiu em 2014, através de uma Portaria de Política de Atenção às Doenças Raras. Porém, a ideia agora é de incluir o aconselhamento genético para todos os casais que pretendem ter filhos e que sejam diagnosticados como possíveis portadores de genes mutantes. Se o programa for implantado com êxito, doenças como a fibrose cística e a surdez congênita, entre outras, poderiam ser evitadas, diminuindo o sofrimento de milhares de famílias através da orientação sobre como ter um filho livre destas doenças. Segundo alguns geneticistas, além das doenças estritamente genéticas, a implantação de um programa de aconselhamento genético permitiria ainda um melhor diagnóstico de outras doenças transmissíveis e infecciosas, como a sífilis, Aids e toxoplasmose, que poderiam acarretar anomalias no desenvolvimento fetal.

Um dos maiores problemas de implantação do programa no Brasil é o número de reduzido de médicos geneticistas, pois estima-se que não seja superior a 300 em todo o país. Entretanto, os processos de triagens poderiam ser realizados por geneticistas não médicos, o que poderia resolver o problema. Um outro empecilho apontado pelos especialistas seria a falta de estrutura básica para a realização de diversos exames necessários nesse tipo de procedimento. Por fim, existe um problema ainda maior: o que fazer a partir do diagnóstico de uma anomalia genética grave ou do grande risco de se ter um filho com uma determinada doença. A reprodução assistida e as técnicas de fertilização in vitro são caras e não estão disponíveis pelo SUS, o que levaria o casal a ter uma decisão ainda mais difícil. O projeto ainda está em estudo e ainda não possui previsão de implantação. Deve-se levar em conta ainda que os aconselhamentos genéticos são complexos e exigem diversos fatores que devem ser considerados para que sejam efetivos. No Brasil apenas sete centros de referência são credenciados na rede pública para esses tipos de análises genéticas. Mesmo nos centros universitários as investigações que levariam ao aconselhamento genético só são realizadas quando uma criança nasce com algum tipo de malformação ou com alguma doença congênita. Assim, apesar dos grandes avanços tecnológicos, ainda temos muitos desafios pela frente para que todo o nosso conhecimento sobre genética esteja realmente acessível para a população.


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