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O dilema dos bebês modificados geneticamente
 
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Em Novembro de 2018 foi anunciado pelo cientista chinês He Jiankui, da Southern University of Science and Technology, que fica em Shenzhen (sul da China) a criação dos primeiros bebês humanos geneticamente modificados. Segundo o geneticista as gêmeas Lulu e Nana, tiveram seu DNA alterado através da remoção de um gene dos embriões através da técnica CRISPR, que é uma sigla para Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats e, em tradução literal, significa “Conjunto de Repetições Palindrômicas Curtas Regularmente Espaçadas.

Apesar de não haver confirmação científica do feito, o trabalho não foi publicado em nenhuma revista científica e foi feito sem o conhecimento da Universidade, He Jiankui afirma que as gêmeas tiveram o gene CCR5 removida de seu DNA e que desta forma as irmãs seriam imunes ao vírus HIV. Os estudos envolveram oito casais, todos com pais HIV positivos e mães HIV negativos. O cientista estimulou os casais a realizarem um tratamento de fertilização in vitro, alterando alguns dos embriões posteriormente. Não se sabe ainda se os casais tinham conhecimento sobre o tipo de experimento que estava sendo conduzido pelo cientista. O pesquisador afirma ainda que existe uma segunda gestação envolvendo um embrião geneticamente modificado, porém não revelou maiores detalhes sobre este fato.

Pesquisadores do mundo todo têm debatido sobre o experimento de He Jiankui, afinal até então, nenhum tipo de edição genética havia sido utilizado em humanos e os resultados são incertos. Não se sabe, por exemplo, se a modificação genética poderá causar danos futuros nas irmãs. Além disso, experimentações em humanos requerem um profundo debate ético, o que também não foi realizado. Alguns cientistas levantam questões especificamente sobre a remoção o gene CCR5 do corpo das gêmeas, já que isso pode aumentar o risco de suscetibilidade a outras doenças, como o vírus do oeste do Nilo e o da gripe. Além disso, a edição genética ainda é associada com mutações capazes de causar problemas genéticos no começo ou no fim da vida, incluindo o desenvolvimento de câncer.

No momento o pesquisador foi suspenso de suas atividades na Universidade até 2021 devido a sua conduta de elaboração do estudo. Apesar disso o pesquisador se diz orgulhoso do seu feito e disse, em uma entrevista, que o seu trabalho estava focado em “produzir” crianças que não sofreriam com doenças, ressaltando que entendia que o seu trabalho era controverso, porém que muitas famílias necessitavam deste tipo de tecnologia. De uma maneira geral o experimento de He Jiankui ligou um alerta sobre as pesquisas genéticas num futuro próximo, apesar do pioneirismo do cientista, é unanime que trabalhar com estas técnicas em embriões humanos, até o momento, são inviáveis.

Na maioria dos países a prática de edição em embriões humanos é proibida, e a técnica só pode ser utilizada em células adultas não reprodutivas. No Reino Unido a técnica é permitida em embriões produzidos em vitro, porém é vetado que estes embriões se desenvolvam em um feto.


A TÉCNICA DO CRISPR
O CRISPR é uma técnica genética, que usa “tesouras moleculares” para alterar uma parte específica do DNA, podendo cortar, substituir ou modificar os genes, causando uma grande revolução nos estudos de genética. A CRISPR foi descoberta em 2012 em bactérias e consiste em um sistema de defesa das mesmas, na qual pequenos fragmentos DNA compostos por repetições de nucleotídeos, ligados a um gene que expressa à enzima Cas9. Estes fragmentos de DNA, em seu processo de transcrição, produzem fragmentos de RNA que são capazes de reconhecer sequências de DNA exógenos específicos. Estes fragmentos de RNA atuam como guia para a enzima Cas9 que “corta” o DNA estranho, possibilitando sua eliminação.

A partir de sua descoberta os cientistas perceberam que a técnica CRISPR-Cas9 poderia ser otimizada e utilizada para células de quaisquer organismos. Na prática, isso significa que é possível reprogramar estas sequências de nucleotídeos, indicando para a enzima qual o fragmento específico que os cientistas gostariam de editar em um genoma qualquer. A partir de 2015 a CRISPR virou a nova “menina dos olhos” de geneticistas e vários experimentos distintos já foram realizados. A técnica já foi utilizada para criar porcos imunes a viroses, criar cães extremamente musculosos, produzir alimentos que atuam como antialérgicos, além obviamente de alterar o genoma de embriões.

A técnica CRIPR-Cas9 tem se demonstrado extremamente eficiente para vários processos que até então pareciam muito complexos, além disso, cientistas afirmam que este conjunto de RNA guia e enzima é um modo de manipulação simples e barato do DNA se comparado com outros métodos da bioengenharia. Não é a toa que esta técnica tem sido protagonista nos últimos estudos mais importantes da genética. Através dela é possível não só cortar o DNA, mas também inativar genes (Knockout), inserir fragmentos de DNA transgênicos em locais específicos do genoma (Knock-in), mapear genes nos cromossomos, visualizar regiões específicas do genoma (DNA labeling), rastrear moléculas específicas de RNA (RNA tracking), deletar genes específicos, entre diversas outras aplicações.

Estas aplicações diversas têm feito com que a técnica CRISPR-Cas9, além da visibilidade, desperte um interesse de vários ramos da tecnologia e gigantes da indústria farmacêutica, médica, agropecuária, entre outras tem investido pesado nas pesquisas de bioengenharia que envolva a utilização do aparato bacteriano. Grandes expectativas existem, por exemplo, sobre avanços na cura de doenças importantes, como o Alzheimer e o câncer.


ALGUNS ESTUDOS UTILIZANDO O CRISPR-CAS9
Para termos uma ideia sobre as diversas possibilidades de utilização da técnica vamos analisar alguns dos trabalhos publicados que demonstram a grande variedade de possibilidades que ela nos oferece. Apesar dos primeiros estudos serem divulgados a partir de 2012, foi em 2015 que os estudos com potencial utilização em seres humanos começaram a ficar mais amplos. Neste ano, foi realizado um estudo para provar que era possível suprimir os vírus de HIV de células vivas de ratos portadores da doença. Um ano depois ficou provado que a injeção da técnica na cauda dos ratos foi capaz de remover mais de 50% dos vírus das células infectadas, independentemente da localização corpórea da célula.

Ainda em relação ao vírus HIV, em 2017 a revista científica Molecular Therapy publicou que cientistas da Universidade de Temple na Filadélfia, foram capazes de editar o código genético do vírus, impedindo sua replicação em células animais.

No ano de 2016 foi a primeira vez que humanos com câncer foram tratados com a técnica. Em outubro deste ano, cientistas chineses da Universidade de Sichuan realizaram testes em pacientes com câncer de pulmão. Nestes, foram inseridas células imunes modificadas através do CRISPR-Cas9. Neste caso a intenção era que uma proteína, que é utilizada na proliferação do câncer, fosse desativada a partir da edição de seu gene. Até o momento os resultados não são conclusivos, porém tem se mostrado bastante satisfatórios.

Em agosto de 2017, foi publicado na Nature um trabalho sobre a edição genética de embriões humanos. Neste caso, foi editado um gene que causaria uma doença cardíaca hereditária chamada de cardiomiopatia miotrófica. A partir da utilização da técnica foram gerados embriões saudáveis, que na ausência da edição genética teriam desenvolvido a doença.

Neste mesmo ano ocorreu um novo marco na utilização da CRISPR-Cas9. O californiano Brian Madeux, de 44 anos, foi o primeiro humano a receber uma injeção com cópias de um gene corretivo, que teoricamente teria a capacidade de curá-lo da síndrome de Hunter, também conhecida como Mucopolissacaridose II (MPS II). Esta doença tem um fator genético ligado ao cromossomo X e afeta principalmente o sexo masculino, resultando no acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs) nas células em todo o corpo. O acúmulo destas substâncias podem levar a uma série de sintomas, muito deles extremamente graves, como função cardíaca reduzida, obstrução de vias aéreas, perda de audição, comprometimento de movimento e mobilidade, entre outros.

O tratamento de Madeux teve como órgão alvo de aplicação da técnica o fígado e o protocolo de aplicação foi aprovado pelo NIH (National Institutes of Health) dos Estados Unidos. Em fevereiro de 2018, 3 meses após o procedimento, foi comprovado que o procedimento foi bem-sucedido e seu fígado não apresentou nenhum sinal de lesão após este período, resultado que era almejado pelos médicos responsáveis. Segundo especialistas envolvidos no experimento, se apenas 1% das células do fígado tivessem seu DNA corrigido já seria suficiente para o paciente ter uma melhora significativa em seu quadro. Entretanto os resultados têm sidos melhores do que o esperado e até o momento não hão evidências que a terapia apresente riscos para o uso em humanos adultos. Um novo caso de utilização deste tipo de tratamento já foi relatado pelos médicos, também com sucesso. Protocolos para tratamentos de outras doenças como a hemofilia por exemplo já estão sendo analisados.

Além desses casos, existem atualmente cerca de 2,7 mil pesquisas clínicas sendo realizadas ou aprovadas no mundo todo que envolvem terapias gênicas. Doenças como distrofia muscular, doenças degenerativas, anemia falciforme, além é claro, do câncer são alvos comuns das pesquisas mais recentes. De acordo com algumas projeções o mercado global de edição genômica deverá dobrar de tamanho em cinco anos, atingindo um valor de negócios em torno de 6,28 bilhões de dólares. Cientistas acreditam que com este nível de investimento em uma década ou duas, teremos a capacidade de curar centenas de doenças que até nos dias de hoje não possuem perspectiva de cura.


MAS ENTÃO QUAL O PROBLEMA?
Apesar da técnica ter se mostrado com grande potencial no tratamento de doenças e os resultados dos estudos publicados serem bastante empolgantes, vários cientistas tem se manifestado sobre o cuidado na utilização do CRISPR-Cas9 e vários órgãos de regulamentação de pesquisas internacionais tem vetado alguns tipos de estudos. Todos estes cuidados possuem fundamento, em um estudo publicado no periódico científico Nature Biotechnology, por exemplo, foi questionado a precisão da técnica, demonstrando que alguns experimentos realizados em células de camundongos causaram mutações genéticas importantes e de forma bastante frequente.  Em um outro estudo, publicado na Nature Medicine, alguns cientistas sugerem que a utilização da CRISPR poderia aumentar o risco de desenvolvimento de câncer. De qualquer maneira, falta um consenso sobre o uso da técnica e sobre uma legislação internacional que implemente um limite sobre a segurança e a ética dos experimentos.

Além da segurança existe ainda um aspecto ético que deve ser considerado. Até pouco tempo atrás, debates de processos como eugenia por exemplo, estava limitado ao campo da ficção científica, porém com o desenvolvimento destas técnicas reais nos laboratórios aumenta a necessidade do estabelecimento de limites para o desenvolvimento das pesquisas.

Os primeiros debates sobre isso foram realizados na reunião da Cúpula Internacional sobre Edição Genética Humana em dezembro de 2015. Nesta conferência ficou estabelecido que era necessário postergar alterações genéticas em gametas ou embriões que seriam implantados, tendo em vista que estas alterações seriam transmitidas para todas as células de uma criança e, consequentemente, seriam passadas para as futuras gerações como parte do conjunto genético humano. Estudos deste tipo deveriam ser permitidos apenas quando a tecnologia se desenvolvesse de forma responsável e que todos os riscos de segurança possível fossem descartados.

Para se compreender melhor este tipo de cuidado, deve-se levar em conta que alterações em células somáticas, como as realizadas em Madeux, alteram apenas partes específicas do corpo humano, permitindo que os geneticistas possam identificar os genes mutantes com precisão e que sejam capazes de tomar medidas para a correção de possíveis erros.  No entanto, quaisquer alterações em células de linhagem germinativa alterariam genes replicados em todas as células, podendo ser passadas para os futuros descendentes dos pacientes, podendo em um futuro próximo aumentarem sua frequência genética em grande parte da população.

O modo como essas recomendações foram acatadas ao redor do mundo varia muito. Atualmente 40 países já aprovaram leis que restringem ou banem modificações em células germinativas, alguns permitem as pesquisas, porém sem envolver gestações, outros ainda não possuem legislações específicas sobre a utilização de células germinativas. 

De qualquer maneira a tecnologia de edição genética é uma das grandes novidades no avanço da medicina, porém os avanços científicos nessa área devem ser sempre pautados em princípios e consensos éticos e científicos para avançar.


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